Dependiendo del ángulo de visión: Si asumimos que no todos los pacientes forman anticuerpos con la misma tasa de incidencia, sino que todos los pacientes con la misma probabilidad y uno y el mismo paciente con una tasa constante, entonces se podría observar un efecto bastante simple de inmunogenicidad:
Los anticuerpos en administración constante se agotan a una tasa constante, estando activos y unidos, pero no libres y medibles. En el tratamiento episódico, la tasa de producción de anticuerpos conduce entonces a más anticuerpos libres (no agotados) para ser medidos - e inmediatamente disponibles para la acción contra lo biológico, una vez que se reintroduce en el sistema.
Así, una simple reformulación de la cita introductoria de la pregunta podría decir
La interrupción de la terapia anti-FNT de mantenimiento programado o de la terapia episódica se ha asociado consistentemente con tasas más altas de detección de anticuerpos formación.
Un documento reciente resume la situación como:
Las opciones de tratamiento incluyen terapias biológicas; sin embargo, una proporción de los pacientes pierden la respuesta a las biológicas, en parte debido a la formación de anticuerpos anti drogas (ADAbs). Los agentes inmunosupresores concomitantes reducen el desarrollo de ADAbs.
Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de los artículos publicados entre enero de 2009 y agosto de 2015 en los que se informaba de la inmunogenicidad del adalimumab (ADM), el certolizumab pegol (CZP), el golimumab, el infliximab (IFX), el ustekinumab y el vedolizumab en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
En la mayoría de los estudios incluidos que evaluaron la eficacia, la presencia de ADAbs se asoció con una reducción de la eficacia. La eficacia se evaluó de varias maneras, incluyendo la respuesta/remisión del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI), la respuesta de Mayo, la mejora endoscópica y la interrupción del tratamiento. En los estudios de IFX, la proporción de pacientes que lograron y mantuvieron una respuesta fue generalmente menor en los pacientes con ADAbs detectados que en los que no lo tenían ( Cuadro suplementario 7). Los ADAbs a ADM también se asociaron con una eficacia reducida y una pérdida de respuesta, junto con una alta tasa de fracaso del tratamiento secundario; estas asociaciones demostraron ser estadísticamente significativas en algunos estudios ( Tabla suplementaria 8). En un estudio,26 se informó que la interrupción del tratamiento de la ADM era muy alta (83,3%) en los pacientes con ADAbs ( Tabla suplementaria 8).
El momento de la toma de muestras (antes o justo después de la siguiente administración) influye en gran medida en la tasa de detección. La mayoría de los ensayos no detectan ADAbs en presencia de droga; dado que la concentración de droga es la más baja justo antes de la siguiente infusión, este es el momento óptimo para tomar la muestra. Esta podría ser una explicación de que la formación de ADAbs sea menor en los ensayos clínicos aleatorios que en los estudios de observación. A menudo, se estudió un número limitado de puntos temporales y no se dejó tiempo suficiente para que los niveles de la droga disminuyeran antes de la toma de la muestra. Sin embargo, también es probable que las mejores técnicas de ensayo utilizadas en los estudios observacionales, junto con la selección de pacientes con pérdida de respuesta, hayan dado lugar a niveles más altos de detección de ADAbs que en los ECA.
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren: “Immunogenicity of biologics in inflammatory bowel disease” , Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Publicado en línea el 21 de enero de 2018. doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 29383030 .
Lo anterior es sólo una especulación esperanzadamente informada, sin embargo, basada en la falta de información en los documentos estudiados sobre cómo se midieron los anticuerpos. Es decir, si se tomaron todos estos posibles valores: concentración de antígenos, la concentración del complejo antígeno-anticuerpo, las concentraciones de anticuerpos libres y/o las concentraciones totales de anticuerpos.
La reacción antígeno-anticuerpo se utiliza ampliamente en los diagnósticos de laboratorio, incluyendo la inmunohematología. Es una reacción química reversible:
antígeno + anticuerpo ⇄ antígeno - complejo de anticuerpos
Las fuerzas que unen el complejo antígeno-anticuerpo no son enlaces covalentes fuertes sino enlaces más débiles, apropiadamente llamados “interacciones débiles”.
Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi: “Factores que afectan la reacción antígeno-anticuerpo” , Transfusión sanguínea. 2007 Oct; 5(4): 227-240. doi: 10.2450/2007.0047-07 PMCID: PMC2581910, PMID: 19204779
Persiguiendo un ganso salvaje: Aún más especulativo podría ser el pensamiento de que en estos procesos se produce un efecto de refuerzo continuo frente a refuerzo intermitente.
Un punto a observar: El infliximab es bastante diferente a otros agentes anti-TNF, ya que son bastante diferentes en sus atributos:
Una simulación farmacocinética de las concentraciones séricas de infliximab, etanercept y adalimumab en estado continuo en pacientes con AR tratados con cada fármaco a las dosis y horarios mostrados.
Las consecuencias clínicas de la inmunogenicidad de los antagonistas del TNF incluyen la resistencia adquirida a los medicamentos y las reacciones en el lugar de la infusión o la inyección. Los anticuerpos antidrogas pueden formar complejos multivalentes con la droga objetivo, lo que lleva a una rápida eliminación e inactivación de la droga. Las estrategias para hacer frente a esto incluyen el aumento de la dosis o la adición de una terapia inmunosupresora concomitante para reducir la formación de anticuerpos. Los estudios sobre la inmunogenicidad de las drogas basadas en proteínas han sugerido que los anticuerpos quiméricos son generalmente más inmunogénicos que los anticuerpos humanizados o humanos. Sin embargo, las comparaciones del potencial inmunogénico de los agentes anti-FNT son difíciles, en gran parte debido a las diferencias en la sensibilidad de los ensayos diseñados para detectar anticuerpos anti-fármacos, así como la interferencia en los ensayos del propio fármaco.
Jennifer L. Jones: “¿Son todos los agentes anti-TNF iguales?”, en: Peter M. Irving et al (Eds): “Clinical Dilemmas in Inflammatory Bowel Disease”, Wiley-Blackwell: Chichester, Hobokem 22011.
