Esta es una pregunta muy amplia. Abordar todos los aspectos puede resultar en una respuesta demasiado larga. Por lo tanto, sólo se pueden mirar algunos ejemplos.
Como la premisa comienza con la vacuna de la varicela como ejemplo de una vacuna exitosa, esta respuesta comienza con una vacuna aún más exitosa:
La viruela era la más temida de las infecciones, especialmente en el siglo XVIII cuando parecía ser particularmente virulenta. El virus de la viruela es muy grande y complejo como virus y hay numerosos virus relacionados que infectan a los animales y son más o menos análogos a la viruela, cuyos síntomas se caracterizan por la aparición de granos, ampollas y pústulas. El propio virus de la viruela puede clasificarse en dos tipos distintos, uno de virulencia normal (Variola major) y otro de forma atenuada (Variola minor). Este último punto es importante porque explica, al menos en parte, la aparente confusión a lo largo de los años entre el virus de la viruela y la vacuna (vaccinia o virus de la viruela de las vacas), en una época en que la distinción se hacía únicamente sobre la base de los síntomas clínicos observados en los pacientes o en los intentos de transmitirla entre especies; por ejemplo, entre el hombre y la vaca en el caso del virus de la viruela. En esa época, el “germen” de la viruela se consideraba innato en el ser humano, o casi, y se manifestaba en una llamada crisis por su “evacuación” del organismo humano.
De Hervé Bazin: “La erradicación de la viruela: Edward Jenner y la primera y única erradicación de una enfermedad infecciosa humana”, Prensa Académica: Cambridge, 1999, p4.
Este pasaje sobre la historia de la vacuna de la viruela ilustra algunos puntos necesarios para el desarrollo de una vacuna. Necesitamos entender el agente viral, la respuesta inmune humana, y necesitamos encontrar una “forma del agente viral” que provoque una respuesta inmune confiable pero comparativamente leve que lleve a la inmunidad más adelante.
Hay diferentes métodos para llegar a tal vacuna:
Vivos atenuados (viruela) - organismos enteros muertos (cólera) - Proteínas purificadas de organismos o polisacáridos (tétanos) - reordenadores (gripe, vivos y muertos) - Genética (hepatitis B recombinante).
Cf. Stanley A. Plotkin: “Historia del desarrollo de las vacunas”, Springer: Nueva York, Dordrecht, 2011, p3.
No todos estos métodos son adecuados para todos los virus. Algunos virus son difíciles de atenuar, otros son difíciles de cultivar, algunos están cambiando tan rápido que una respuesta inmunológica satisfactoria conduce a la inmunidad pero sólo al agente utilizado y no a los agentes que se encuentran más adelante, lo que casi anula los resultados obtenidos.
La viruela no sólo es grande, sino también bastante estable en el tiempo y entre los huéspedes, de modo que el sistema inmunológico humano puede adquirir inmunidad, incluso si se utiliza la muy parecida y fácil de obtener viruela de vaca como fuente para obtener los antígenos necesarios - las cuatro variantes de ortovirus confieren una inmunidad cruzada.
Mirando el lado “sin éxito” de la tabla, los rinovirus
son actualmente alrededor de 160 tipos reconocidos de rinovirus humanos que difieren según sus proteínas de superficie (serotipos). Son de naturaleza lítica y están entre los virus más pequeños, con diámetros de unos 30 nanómetros. […]
No hay vacunas contra estos virus, ya que hay poca o ninguna protección cruzada entre los serotipos. Se han secuenciado al menos 99 serotipos de rinovirus humanos que afectan a los seres humanos…
Significa que si se desarrolla una inmunidad a un tipo, al menos teóricamente quedan 160 infecciones más para un solo humano en el menú.
Con el VIH la historia es similar pero diferente en que el virus casi puede ser llamado ‘inestable’:
El entorno del VIH in vivo no es estático, sino dinámico y reactivo, por lo que las imágenes topográficas son dudosas. También a diferencia de la genética clásica, debemos distinguir dos contribuciones a la aptitud viral: una relacionada con la capacidad del VIH para crecer en sus células diana, independiente de cualquier respuesta inmunológica, y otra que refleja la presión inmunológica.[…]
Quizás el hecho más sorprendente sobre el VIH in vivo es su extraordinaria tasa de replicación. A diferencia de algunos virus (como la varicela o el herpes), el VIH nunca entra en una etapa de latencia, sino que se reproduce continuamente en el cuerpo a lo largo de todo el curso de la infección. El número de PIT en la fase crónica está en el rango de 10-100 millones, y el tiempo de rotación es de 2-4 días. La tasa de mutación del VIH también es notable: es al menos cinco órdenes de magnitud más alta que la de los organismos eucariotas portadores de ADN. La tasa se midió a principios de los años 90 en el tubo de ensayo, con el VIH propagándose en líneas de células T inmortalizadas (de nuevo, los biólogos prefieren el latín, y se refieren a la observación como “in vitro”, literalmente en vidrio) y arrojó la cifra promedio: alrededor de 0,3 cambios por genoma por ciclo de replicación.
W. David Wick & Otto O. Yang: “Guerra en el cuerpo: La Carrera evolutiva entre el VIH y el sistema inmunológico humano y las implicaciones para las vacunas”, Springer: Nueva York: Heidelberg, 2013.
¡Ese es un objetivo que se mueve muy rápido! Pero su perspectiva no es tan sombría como estos números podrían sugerir:
Creemos que cada enfermedad importante tendrá eventualmente su vacuna. Sin embargo, si consideramos los principales agentes infecciosos, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) y la malaria, a pesar de muchos años de esfuerzo, miles de millones de dólares gastados e innumerables vidas de animales sacrificados, no hay ninguna vacuna disponible para protegerse contra estas infecciones. ¿Qué nos impide salir victoriosos?
- La diversidad genética del patógeno objetivo. (En los virus de ARN como el VIH y el VHC, la polimerasa dependiente del ARN, propensa a errores, genera cuasiespecies. Además, las vacunas contra la gripe deben ser reformuladas anualmente, debido a la deriva antigénica)
- La discrepancia entre la inmunogenicidad y la protección (muchos candidatos a vacunas contra el VIH inducen fuertes respuestas de las células T y B en los ensayos preclínicos y de fase I, respuestas que hasta ahora no se han correlacionado con la protección en ensayos a mayor escala)
- Vector o Inmunógeno, ¿cuál de ellos importa? (Si bien una vacuna eficaz puede necesitar ser multivalente, comprendiendo múltiples alelos para un antígeno polimórfico determinado, y/o el antígeno derivado de regiones conservadas, los vectores de entrega son al menos tan importantes como el propio inmunógeno. Los vectores modulan la inmunidad innata y adaptativa, con la esperanza de que el antígeno de la vacuna pueda provocar la respuesta adecuada)
- La discrepancia entre las respuestas locales y sistémicas. (…de los vectores utilizados en el diseño de la vacuna contra el VIH, los vectores virales con tropismo de la mucosa, por ejemplo, los adenovirus y los virus de la gripe, son particularmente interesantes, dado que la mucosa genitorrectal es el primer lugar de contacto en la transmisión del VIH. La mayoría de las vacunas sistémicas no provocan respuestas mucosas, y no se sabe si el suministro de antígenos a través de la mucosa puede inducir una inmunidad sistémica)
- Vacunación infantil, ¿cuánto sabemos? (El sistema inmunológico innato no alcanza su plena capacidad hasta la adolescencia, y como la inmunidad adaptativa en los recién nacidos está intrínsecamente sesgada a un tipo Th2, las respuestas inmunológicas neonatales e infantiles a muchas vacunas son subóptimas)
- Subversión inmunológica e inmunosupresión. (Los glóbulos rojos infectados por la malaria tienen una capacidad asombrosa para inducir la expresión de FOXP3+, un marcador de células T reguladoras altamente supresoras (Treg), en células T autólogas co-cultivadas, lo que sugiere que la inducción generalizada in vivo no requeriría el contacto directo con el parásito)
Shuo Li, Magdalena Plebanski et al: “Why vaccines to HIV, HCV and Malaria have so far failed - challenges to developing vaccines against immunoregulating pathogens”, Fronteras en Microbiología y Fronteras en Inmunología, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318