TLDR: La patogénesis del eccema es multifactorial, pero en general sigue un proceso de desregulación genética (o epigenética, en el caso del microbioma intestinal temprano) en relación con las proteínas de integridad de la barrera como la filaggrina con los correspondientes cambios en el contenido de ceramida del microambiente de la piel. Tras estos cambios en la estructura y función de las proteínas y la cantidad de lípidos, la barrera comprometida está predispuesta a la irritación y la infección, lo que conduce a una respuesta inmunológica anormal, ya que las células Th2 trabajan para resolver los procesos inflamatorios de la piel (no está claro cómo las células B participan en la patogénesis del eccema en este momento).
Las opciones de tratamiento para el eccema leve-moderado se limitan generalmente a corticoesteroides tópicos y pomadas hidratantes, así como a inmunomoduladores tópicos. Para enfermedades más graves, los pacientes pueden seguir con la fototerapia, los inmunosupresores orales (y otros sistémicos) o, recientemente, el dupilumab mAb, que se dirige a las citoquinas reguladas por Th2, IL-4 e IL-13. Considerando la eficacia de este mAb, usted podría considerar el eczema como una enfermedad autoinmune con factores predisponentes no inmunológicos.
En general, todos los mecanismos que usted ha descrito participan en la patogénesis del eczema. Como se ha mencionado, la dermatitis atópica (eccema) no se entiende completamente, pero se han identificado una serie de factores como posibles objetivos de las intervenciones clínicas. Sigue sin estar claro si el eccema se inicia en la barrera cutánea (“outside-in”) o por el sistema inmunológico (“inside-out”), ya que hay pruebas de calidad que respaldan ambas hipótesis, pero es probable que la etiología real del eccema sea una compleja interacción entre elementos fisiológicos extrínsecos e intrínsecos. En conjunto, estos factores culminan en una inflamación crónica de la piel pruriginosa (con picor), especialmente en las superficies flexoras (“pliegues” entre las articulaciones).
- Si la causa es una deficiencia de ceramida, ¿cuál es la causa?
La ceramida es un tema interesante en el contexto del eczema. Hay 12 subespecies de ceramida, cuyas cantidades son importantes para la organización de la barrera epidérmica. Sabemos que la barrera epidérmica se ve comprometida en el eczema, y sabemos que las concentraciones relativas de ceramida son diferentes en la piel de los pacientes con eczema en comparación con los controles sanos, por lo que decimos que existe una asociación entre la producción alterada de ceramida y el eczema, aunque no estamos seguros de que esta “deficiencia” de ceramida sea la verdadera causa del eczema [1].
Las ceramidas son una familia de moléculas de lípidos cerosos, así que, ¿qué producto químico se produce exactamente?
De [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
¿Es porque la piel produce otro tipo de ceramida de menor calidad, o no produce suficiente?
De [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
- Si la causa es una proteína anormal o faltante, ¿qué causa esta causa?
Los “actores clave” en la integridad de la barrera de la piel son los lípidos (como la ceramida) y las proteínas (que están reguladas por la expresión genética). Debido a esta relación conocida, durante mucho tiempo se hipotetizó que había cierta desregulación genética que contribuía a comprometer la integridad de la barrera en el eccema, lo que fue apoyado por estudios en gemelos que mostraban que el eccema era altamente hereditario. En 2006, se identificaron mutaciones en el gen que codifica la filagrana (FLG) como principal factor de predisposición para el eczema [ 2 3 ].
¿Qué proteína es?
De [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
En lo que se refiere a la ceramida, de [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
Podemos ver en estos resultados que tanto las proteínas (filaggrina) como los lípidos (ceramida) están implicados en la patogénesis del eczema, pero no parecen estar significativamente relacionados entre sí. *Es posible que el eccema/dermatitis atópica, tal y como lo entendemos actualmente, pueda en realidad dividirse en muchos subfenotipos que tienen presentaciones similares (picor, piel eritematosa) pero diferentes etiologías, como el cáncer y la sepsis. *
¿Se trata de algo relacionado con las células T (que reconocen los antígenos) o las células B (que producen anticuerpos)?
Como ya se ha mencionado, las células de la piel (no las células T) son responsables de la producción de lípidos, y el filaggrin “facilita la diferenciación terminal de la epidermis” (no el desarrollo de linfocitos). Sin embargo, los linfocitos T _están involucrados en el eccema, ya que es un proceso inflamatorio (que son regulados por estas células inmunes) [ 4 ]. Para evitar caer en demasiadas madrigueras de conejos, podría familiarizarse con células T ayudantes y citoquinas antes de continuar. De [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
En cuanto a las células B, existen pruebas contradictorias sobre su participación en la patogénesis del eczema. Algunos pacientes han mostrado una dramática mejoría en sus síntomas cuando son tratados con rituximab, un anti-B cell mAb [ 5 ], mientras que otros no han respondido a la medicación [ 6 ], marcando la necesidad de un RCT formal que examine la eficacia del rituximab en el tratamiento del eczema y estudios adicionales que elucidan el papel de las células B en la patogénesis de la enfermedad.
¿Es un problema de la piel o un problema del sistema inmunológico?
Esto es realmente preguntarse “¿es el eczema un problema de afuera hacia adentro o de adentro hacia afuera?” La respuesta, como estoy seguro de que ya te has dado cuenta, es: es más complicado que eso. El “problema” del eczema surge de la alteración de la permeabilidad de la piel, que puede ser causada y empeorada por una variedad de factores intrínsecos y extrínsecos [ 7 ]:
- Además, escuché de muchas fuentes que este es un problema del sistema inmunológico. Y la fuente de este problema es el intestino. Citan a Hipócrates: “Toda enfermedad comienza en el intestino”. ¿Es eso cierto?
Es cierto que los estudios han demostrado una asociación entre la reducción de la diversidad microbiana intestinal en los primeros años de vida y el eccema, pero la mejor evidencia no apoya que el microbioma intestinal juegue un papel definitivamente causal en la patogénesis de la enfermedad [ 8 ].
De [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Como el eccema es un trastorno inflamatorio, el sistema inmunológico es un participante inherente en su iniciación y resolución. Investigaciones recientes han identificado a las células Th2 como actores importantes en la patogénesis del eczema [ 9 ]. De [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
¿Comer alimentos saludables, agregar más probióticos y aplicar humectante ayudará a la piel de manera efectiva?
“Alimentos saludables” no necesariamente ayudará, pero evitar los alimentos que contienen alérgenos que desencadenan sus brotes de eccema sí. Además, comer más sano hará que te sientas mejor en general. “Más probióticos” casi con toda seguridad no ayudará, como aclara [8]: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Si la “enfermedad establecida” no presenta la misma diversidad reducida en el microbioma fecal que antes del desarrollo del eccema, entonces el microbioma en la enfermedad establecida no es realmente un blanco terapéutico.
“Aplicar hidratante” probablemente ayudará. De [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
La patogénesis del eczema es multifactorial, pero en general sigue un proceso de desregulación genética (o epigenética, en el caso del microbioma intestinal temprano) relacionado con las proteínas de integridad de la barrera como la filaggrina con los correspondientes cambios en el contenido de ceramidas del microambiente de la piel. Tras estos cambios en la estructura y función de las proteínas y la cantidad de lípidos, la barrera comprometida está predispuesta a la irritación y la infección, lo que conduce a una respuesta inmunológica anormal, ya que las células Th2 trabajan para resolver los procesos inflamatorios de la piel (no está claro cómo las células B participan en la patogénesis del eccema en este momento).
Las opciones de tratamiento para el eccema leve-moderado se limitan generalmente a corticoesteroides tópicos y pomadas hidratantes, así como a inmunomoduladores tópicos. Para enfermedades más graves, los pacientes pueden seguir la fototerapia, los inmunosupresores orales (y otros sistémicos) o, recientemente, el dupilumab mAb, que se dirige a las citoquinas reguladas por Th2, IL-4 e IL-13 [ 10 ]. Considerando la eficacia de este mAb, se podría considerar el eczema como una enfermedad autoinmune con factores predisponentes no inmunológicos.
[1] Jungersted, J. M. y Agner, T. (2013), Eczema and ceramides: an update. Dermatitis de contacto,_ 69:65-71. doi:10.1111/cod.12073
[2] Palmer, C. N. A. et al. (2006), Las variantes comunes de pérdida de función de la proteína de la barrera epidérmica filaggrina son un importante factor predisponente de la dermatitis atópica. Genética natural,_ 38:441-446. Weidinger, S. et al. (2006), Las variaciones de pérdida de función dentro del gen filaggrin predisponen a la dermatitis atópica con sensibilizaciones alérgicas. Allergy Clin Immunol,_ 118(1):214-219. Werfel, T. y Wittmann, M. (2008), Regulatory Role of T Lymphocytes in Atopic Dermatitis. Alergia al Inmunol, 94:101-111. doi:10.1159/000154935
[5] Simon, D. et al. (2008), El tratamiento Anti-CD20 (rituximab) mejora el eccema atópico. Clin Clinica de Alergia Immunol,_ 121(1):122-128. McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab como tratamiento para el eccema atópico grave: no mejora en tres pacientes consecutivos. Clin Exp Dermatol,_ 41:45-47. Proksch, E. et al. (2006), Función de barrera de la piel, proliferación epidérmica y diferenciación en el eccema. Derm Sci,_ 43(3):159-169. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. y Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. J Dermatol, 175:13-18. Guttman-Yassky, E. et al. (2017), Systemic immune mechanisms in atopic dermatitis and psoriasis with implications for treatment. Exp Dermatol, 27:409- 417. Simpson, E. L. et al. (2016), Dos ensayos en fase 3 de Dupilumab versus Placebo en la dermatitis atópica. N Engl J Med, 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
